发病原因

精神分裂症无论从生物学或是方法学角度而言,都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防,一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生物性的病因,按照这一观点,精神分裂症属于原因不明的疾病。因为,自从发现致病微生物后,人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素,如果找不到单一病因就认为是“病因未明”。许多常见疾病都可以认为是病因未明,例如高血压、胃溃疡等。精神分裂症当然也属于这一类。不过,这一传统概念已有所变化,反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面,即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味着对多数疾病来说,其发病不是绝对地取决于单一因素,例如感染结核分枝杆菌后不一定就患肺结核(实际上多数不患肺结核),是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况,而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言,有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。有人甚至认为,即使在将来,也无法找出能解释所有精神分裂症的单一致病因素。因此本文介绍的病因学研究将涉及临床遗传学、分子遗传学、脑影像学神经发育和心理社会因素等多个领域。

人脑作为一个有着严密保护结构的复杂器官,其功能也十分复杂;研究中,一般较难取得大量活体脑标本;而且精神分裂症患者或是认知能力受到损害,或是无法按要求与科研人员进行合作;加之长期使用抗精神病药物,使得脑内生化状况发生变化,进而影响脑部的结构、功能或其他方面;停药又会导致精神症状反复;症状的多样性也是研究的一个难点,如同一个患者,在不同时间会发生症状波动;此外,症状多样性和波动性又会因抗精神病药物的使用而不易识别,等等,上述种种情况共同构成精神分裂症研究的复杂性。正是由于这些研究的复杂性,所以在精神分裂症的病因学研究中困难重重。故迄今为止,该病原因尚未完全阐明。

1.遗传因素

群体遗传学研究结果证明,精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病,其遗传度为60%～80%。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现,精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍,患病率随血缘关系的密切程度而增加;先证者病情越重,亲属患病概率越高。Kallmann(1938)统计1,087名精神分裂症先证者亲属中的发病率,各级亲属中的发病几率(Morbidityriskrate)为4.3%～16.4%,其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)对1198例精神分裂症患者54,576名家属成员的调查,近亲中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症孪生子的研究,发现单卵孪生的同病率是双卵孪生的4～6倍(Kallmann,1946;Kringlen,1967)。为排除本病发生的环境因素而进行的双生子和寄养子研究发现,同卵双生子(MZ)同病率为双卵双生子(DZ)的3倍;父母为精神分裂症患者,其子女被寄养后患病率与不被寄养者相同,明显高于父母正常的寄养儿。Heston(1966)将本病患者母亲的47名子女自幼寄养出去,由健康父母抚养,与50名双亲健康者的子女作对照。至成年后,实验组有5人患精神分裂症,22人有病态人格;对照组无精神分裂症病人,9人有病态人格,差别有显著性。提示遗传因素在精神分裂症中的重要地位。

20世纪80年代Sherrington进行了相应染色体区域的连锁分析研究后(SherringtonR,1988),提出在第5号染色体长臂有一导致精神分裂症的显性基因。1年后,Sherrington课题组在进行了大规模样本研究之后,又撤销了该假说。目前,多数作者认为寻找控制精神分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能。大量的实验研究结果提示,精神分裂症可能是多基因遗传,由若干基因的叠加作用所致。

Gottesman等(1982)复习了有关精神分裂症的遗传文献并结合自己的研究总结了18点,作为20世纪对精神分裂症进行临床遗传研究的小结。

(1)精神分裂症的终身患病危险度为1%(到55岁为止)。

(2)与精神分裂症患者(先证者)的血缘关系越近,其危险度越高。

(3)先证者病情严重程度及其亲属中患者的人数多少,与其危险度成正比。

(4)危险度没有明显的性别差别(即可排除伴性遗传)。

(5)同卵双生子(MZ)患精神分裂症的同病率为双卵双生子(DZ)的3倍,为一般人口的35～60倍。

(6)有一半的MZ不发病。

(7)这一半不发病的MZ,其子女的患病率与发病患者的子女相同,说明其基因型有不完全外显的表现。

(8)MZ分别抚养及在一起抚养,其同病率相同(说明共同抚养的同病率并非由于情感接触紧密所致)。

(9)精神分裂症患者的子女在新生儿即由别人抚养者,其患病率与患者自己抚养者相同(说明其患病的主要原因不是后天的教养方式或其他疾病问题)。

(10)精神分裂症患者的领养者(养父母)的患病率不高(说明分裂症不是由某种生物所致的传染病或心理因素“传染”的)。

(11)正常人的子女由别人领养,其养父母的一方有精神分裂症,并不使所领养的子女患病率增高,从而否定了精神分裂症是由于从小受父母病态的教养方式所引起的。

(12)脑外伤或癫痫后出现分裂症样精神病的患者,其家族中精神分裂症的患病率并不增高。

(13)对没有精神分裂症家史的人来说,没有一种特定的环境因素可以毫无例外地引起精神分裂症。

(14)精神分裂症的患病率与社会阶层有关。在贫困阶层比较多见,但大多数是由于患病而沦为贫困阶层的。

(15)一般双生子本身的患病率并不比一般人高,从而否定了成为双生子这一情况本身就会成为精神刺激,及双生儿容易产生围生期创伤,因而易患精神分裂症的看法。

(16)儿童期的主要精神病(例如儿童孤独症)与精神分裂症没有什么关系。

(17)多因子、多基因的遗传方式最能说明上述事实。

现有资料表明,遗传因素对精神分裂症的发生十分重要,虽然遗传模式未明。最近有资料表明,精神分裂症有神经发育异常,但是否在某种程度上为此病所共有,尚不清楚。大多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果。环境因素包括胎儿期的感染,围生期、分娩过程中的损害以及社会心理压力。研究资料提示,精神分裂症可伴有脑结构的变化:侧脑室扩大,特别是颞叶和额叶,可见于疾病发生早期,与病程发展无关。这些变化起源于遗传控制的脑发育不对称,或与母孕期、围生期感染等合并症有关尚不清楚。能阻滞DA受体的抗精神病药物可以控制精神分裂症的症状,但精神分裂症病人是否存在DA系统功能过分亢进,尚有待进一步证实。

(18)以目前的手段,在精神分裂症发病前,尚无法予以识别。

但有学者对上述研究提出质疑。如至少一半MZ不发病,是否说明环境也起一定的作用;不同病的MZ能以同样高的频率遗传疾病,除了说明存在不完全外显外,是否还与两者的“微环境”不同有关;某些研究结果的不一致是否受到诊断标准不一致的影响;等等。Murray(1985)等学者因此认为,精神分裂症的病因有两个独立的机制,一个是以遗传因素为主,另一个以环境因素为主。此观点符合目前的研究潮流,但有待得到研究证实。

2.神经生化病理的研究

神经生化、生理、精神药理等神经科学的迅速发展,以及脑成像技术在临床研究工作中的应用,推动了本病神经生化基础的研究,主要有以下几个方面:

(1)多巴胺功能亢进假说:多巴胺功能亢进假说主要来源于精神药理方面的研究。拟精神病药物苯丙胺能使正常人引起与急性精神分裂症妄想型的症状。苯丙胺的药理作用是在中枢突触部位抑制DA的再摄取,使受体部位多巴胺的含量增高。此外,抗精神病药物的药理作用是通过阻滞DA受体的功能而发挥治疗作用,是DA受体阻滞剂,以后进一步证实抗精神病药物的效价是与D2受体亲和力强弱有关。但氯氮平是例外,在一般临床治疗剂量下,与D2受体亲和力弱而与D4受体的亲和力较高。此外,抗精神病药物的疗效对精神分裂症并无特异性,对躁狂症亦同样有效。

支持DA功能亢进假说的直接证据来自对病人DA受体的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone与病人脑标本的受体结合法,发现基底神经节和伏隔核D2受体数目增加,以后研究发现与病人生前评定的阳性症状呈正相关(r=0.70),而阴性症状则否。高香草酸(HVA)是DA的代谢产物,有数个研究资料发现血浆HVA与病人精神症状呈正相关,精神症状较重者,血浆HVA水平较高(Picker,1986)。但亦有资料表明慢性精神分裂症血浆HVA较正常人低。

PET研究:采用恰当核素标记的DA配体(ligand),可对病人脑内DA受体结合力进行定量研究。一项以11C-methylpiperone为配体的研究报道,未发现精神分裂症病人D2受体密度在纹状体内有不同(Tune,1985);另一项用11C-raclopride作配体测定D2受体,发现精神分裂症在苍白球D2受体数目较正常人高(Crawley,1986)。

但是,本病DA受体的功能最终结论,还有待更多的研究工作。